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Resistencia a los antibióticos. Pasado, presente y futuro

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Los antibióticos son compuestos químicos antibacterianos, capaces de matar (bactericidas) o de inhibir el crecimiento (bacteriostáticos) de bacterias, empleados a dosis inferiores a las que resultarían tóxicas para el huésped. Alexander Fleming fue el precursor de la era antibiótica, revolucionando el tratamiento de las enfermedades infecciosas con el descubrimiento de la penicilina en 1928...

Resistencia a los antibióticos

Pasado, presente y futuro

Asunción Muñoz-Silvestre, Mariola Penadés, Ana García-Quirós, Laura Selva, Juan Manuel Corpa, David Viana*

Instituto de Ciencias Biomédicas (PASAPTA-Grupo de Patología y Sanidad Animal), Facultad de Veterinaria, Universidad CEU Cardenal Herrera, Av. Seminario s/n, 46113, Moncada, Valencia.
Correo electrónico: dviana@uch.ceu.es

Los antibióticos son compuestos químicos antibacterianos, capaces de matar (bactericidas) o de inhibir el crecimiento (bacteriostáticos) de bacterias, empleados a dosis inferiores a las que resultarían tóxicas para el huésped. Alexander Fleming fue el precursor de la era antibiótica, revolucionando el tratamiento de las enfermedades infecciosas con el descubrimiento de la penicilina en 1928. Sin embargo, al poco tiempo de su descubrimiento, se puso de manifiesto que las bacterias eran capaces de desarrollar mecanismos de resistencia. De hecho, a mediados del siglo pasado ya se conocían cepas de Staphylococcus aureus resistentes a la penicilina en humanos.

Una bacteria es resistente a un antibiótico cuando su crecimiento sólo puede ser inhibido a concentraciones superiores a las que el fármaco puede alcanzar en el lugar de la infección (García y García, 1997). Las resistencias a los antibióticos limitan la vida útil de los mismos, dando lugar así a la necesidad de introducir nuevos antimicrobianos en la terapia bacteriana. El empleo masivo de antibióticos en ganadería y agricultura incrementa las resistencias bacterianas, siendo un problema per se; pero además, contribuye a disminuir la eficacia de los antibióticos en medicina humana, al trasladarse las resistencias a los humanos por la cadena alimentaria (Kennedy, 2013).

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La resistencia a los antimicrobianos no es una cosa nueva sino que las bacterias siempre han presentado genes de resistencia (resistencia natural) para contrarrestar el efecto de los mismos.

¿Por qué existen resistencias a los antibióticos?

Mediante estudios en bacterias obtenidas del permafrost, hielo permanente de las regiones periglaciares, se ha demostrado la existencia de genes que confieren resistencia a las bacterias desde hace 30.000 años (D’acosta y col., 2011). Este importante descubrimiento demuestra que la resistencia a los antimicrobianos no es una cosa nueva sino que las bacterias siempre han presentado genes de resistencia (denominada resistencia natural) para contrarrestar el efecto de los antimicrobianos, ya que no hay que olvidar que los antibióticos se encuentran de forma natural en el medio ambiente. Sin embargo, la presión de selección que ejerce el creciente empleo de antibióticos sobre las bacterias, así como su mal uso, favorece la supervivencia de bacterias resistentes, es decir, se crea un ambiente donde sólo sobreviven las bacterias más resistentes (resistencia adquirida) (Rolain y col., 2013). La presión de selección que ejerce el propio empleo de antibióticos los convierte en una droga terapéutica con obsolescencia (Wright, 2010).

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La resistencia se basa en cuatro mecanismos: alteración de los sitios diana y de los sistemas de transporte y empleo de bombas de eflujo -impidiendo que el antibiótico se acumule-; y la producción de enzimas inactivadoras de antibióticos

Mecanismos de resistencia de las bacterias

Las bacterias adquieren resistencia frente a los antibióticos desarrollando mecanismos que impiden al antibiótico ejercer su mecanismo de acción. Para que los antibióticos destruyan o inhiban a los microorganismos deben atravesar la barrera superficial de la bacteria y después fijarse sobre su diana, pudiendo presentar varias dianas y varios mecanismos de acción a la vez (Tabla 1). Existen cinco dianas terapéuticas principales en las células procariotas (bacterias) donde actúan los antibióticos: la pared celular, la membrana celular, la síntesis de proteínas, la síntesis de ADN y ARN y el metabolismo del ácido fólico (vitamina B9). Estas dianas son diferentes o no existen en las células eucariotas, por lo que se minimizan los efectos perjudiciales para los animales.

La resistencia a los antibióticos se basa en cuatro mecanismos principales: la alteración de los sitios diana, impidiendo que el antibiótico pueda actuar; la alteración de los sistemas de transporte, por ejemplo alterando la permeabilidad para dificultar la llegada del antibiótico; el empleo de bombas de eflujo, impidiendo que el antibiótico se acumule en cantidad suficiente para que actúe de manera eficaz; y la producción de enzimas inactivadoras de antibióticos, que les permiten su neutralización. Además, una misma bacteria puede desarrollar varios mecanismos de resistencia frente a uno o varios antibióticos, de la misma manera que un antibiótico puede ser inactivado por diferentes mecanismos de distintas especies bacterianas, lo cual hace más compleja la labor de combatir las resistencias dadas a los distintos antimicrobianos.

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Mediante nuevos métodos que permiten cultivar bacterias hasta la fecha no cultivables, se ha conseguido descubrir un antibiótico que inhibe la síntesis de la pared bacteriana: la teixobactina

Las bacterias consiguen adquirir los genes implicados en estos mecanismos de resistencia mediante dos estrategias. En la primera, una bacteria con genes de resistencia a antibióticos, bien sea de forma natural o adquirida (por ejemplo mediante mutaciones cromosómicas que modifiquen alguna de las dianas del antibiótico), los transferirá también a las células hijas cuando se divida. Mediante la segunda estrategia, los genes de resistencia pueden ser transferidos horizontalmente a otras bacterias, de la misma especie o de especies diferentes, mediante la transmisión de elementos genéticos móviles, tales como transposones, plásmidos, bacteriófagos o islas de patogenicidad (Hacker y Kaper, 2000). Este último mecanismo permite la extensión rápida de la resistencia en la población y puede facilitar la transmisión de resistencias desde cepas no patógenas a cepas muy virulentas (de Lencastre y col., 2007).

¿Se puede minimizar la aparición de resistencias?

Debido al incremento en el número de resistencias y los graves problemas sanitarios que conllevan en medicina humana, en los últimos años se ha intentado concienciar a los diferentes sectores profesionales e introducir una serie de medidas para minimizar el empleo de antibióticos. De esta manera, a partir de enero del 2006, la Comisión Europea prohibió el uso de antibióticos como promotores de crecimiento en animales de producción, evitando así su uso sin fines terapéuticos y, en definitiva, que la salud del consumidor pudiera verse afectada. La Organización Mundial de la Salud asegura que sin unas medidas urgentes y coordinadas que modifiquen la forma de producir, prescribir y utilizar los antibióticos, el mundo está abocado a una era post-antibióticos en la que infecciones comunes y fácilmente tratables hasta el momento podrían ser potencialmente mortales (World Health Organization, 2014).

La presión de selección que ejerce el creciente empleo de antibióticos sobre las bacterias, así como su mal uso, favorece un ambiente donde sólo sobreviven las bacterias más resistentes

Como se ha citado anteriormente, no sólo aparecen resistencias debido a un uso indebido de los antimicrobianos, sino que antes del uso generalizado de los antibióticos las bacterias ya presentaban genes que les conferían esta capacidad de supervivencia. Sin embargo, dada la presión de selección que ejercen los antibióticos, al administrar un determinado antibiótico sobrevivirán aquellas bacterias con mutaciones o elementos genéticos móviles específicos que confieran resistencia a ese antibiótico, mientras que el resto de bacterias morirán al ser sensibles al antibiótico. Como resultado del uso de los antibióticos en las clínicas y en las granjas, los mismos antibióticos se han convertido en la fuente de presión evolutiva que con el tiempo los convierte en obsoletos. Por eso, tiene sentido limitar la exposición de las bacterias a los antibióticos, para reducir la oportunidad de selección y de diseminación de resistencias, demostrándose que el grado de resistencias disminuye limitando el empleo de antibióticos (Seppälä y col., 1997).

De este modo, teniendo en cuenta que los antibióticos se utilizan para controlar o reducir el número de microorganismos viables en una enfermedad, antes de establecer un tratamiento antimicrobiano, el punto de partida son unas prácticas de higiene y desinfección adecuadas de los alojamientos y las instalaciones, así como la eliminación de los animales sospechosos de enfermedad. Otra medida profiláctica importante es conocer el origen de los animales de reposición.

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El empleo de autovacunas en cunicultura está muy extendido, empleándose principalmente frente a Escherichia coli, Salmonella sp., Staphylococcus aureus, Pasteurella multocida, Bordetella bronchiseptica y Mycoplasma sp.

Una vez se ha detectado una enfermedad en la explotación, se debe realizar un correcto diagnóstico de la enfermedad, a partir del cual se establecerá el antibiótico de elección, si es necesario, para el tratamiento de la enfermedad dada, evitando el tratamiento con antibióticos ineficaces que van a ejercer presión de selección en el resto de especies bacterianas de la explotación.

Otro aspecto importante para minimizar la aparición de resistencias es la correcta pauta de administración del antibiótico. Se recomienda administrar el antimicrobiano durante un periodo de tiempo suficiente para impedir que la población bacteriana vuelva a incrementarse (reinfección), pero retirándolo a tiempo para que no queden residuos en la canal o vísceras del animal cuando éstos lleguen a matadero.

Nuevas herramientas terapéuticas

El desarrollo de resistencias ha obligado a la introducción constante de nuevos compuestos antimicrobianos. Sin embargo, el descubrimiento de fármacos antimicrobianos es singularmente difícil, debido principalmente a la escasa penetración de los compuestos en las células bacterianas. Tradicionalmente se han descubierto nuevos antibióticos mediante el cribado de microorganismos del suelo cultivables, pero este recurso es limitado, y alrededor de la década de 1960 se puso fin a la era inicial de descubrimientos de antibióticos. Los posteriores enfoques sintéticos fueron incapaces de sustituir los productos naturales. Mediante nuevos métodos que permiten cultivar bacterias hasta la fecha no cultivables, que constituyen aproximadamente el 99% de todas las bacterias ambientales, se ha conseguido descubrir un antibiótico que inhibe la síntesis de la pared bacteriana: la teixobactina (Ling y col, 2015). Este nuevo antibiótico no ha mostrado resistencias frente a ningún mutante de Staphylococccus aureus o Mycobacterium tuberculosis y supone un nuevo camino hacia el desarrollo de antibióticos frente a los que no se desarrollen resistencias.

La OMS asegura que sin unas medidas urgentes y coordinadas que modifiquen la forma de producir, prescribir y utilizar los antibióticos, el mundo está abocado a una era en la que infecciones comunes podrían ser potencialmente mortales

Otro compuesto novedoso que trata de sustituir o complementar a los antibióticos es el empleo de liposomas. Estos compuestos se realizan artificialmente para asemejarse a las membranas de las células animales, actuando de señuelo para atrapar a las toxinas bacterianas y neutralizarlas. Sin las toxinas las bacterias se vuelve indefensas y pueden ser eliminadas más fácilmente por el sistema inmunitario del animal (Henry y col, 2015).

Entre las alternativas a los antibióticos encontramos las autovacunas. El empleo de autovacunas en cunicultura está muy extendido, empleándose principalmente frente a Escherichia coli, Salmonella sp., Staphylococcus aureus, Pasteurella multocida, Bordetella bronchiseptica y Mycoplasma sp. Consiste en la creación de vacunas a partir de los mismos microorganismos que están provocando la enfermedad en la explotación. Permite emplearse también como profiláctico, al igual que las vacunas comerciales.

Sustituyendo a los antibióticos como promotores del crecimiento, se están comenzando a emplear prebióticos y probióticos para fomentar la proliferación de bacterias beneficiosas, aunque todavía no de forma generalizada como en otras especies. Los prebióticos son productos alimenticios no digeribles por el conejo pero que fomentan el crecimiento de bacterias beneficiosas para la salud. Por su parte, los probióticos emplean directamente microorganismos vivos capaces de ejercer un papel inhibidor frente a ciertos patógenos.

Tabla 1. Principales familias de antibióticos y su mecanismo de acción.

FAMILIA

ANTIBIÓTICOS

MECANISMO DE ACCIÓN

Aminoglucósidos

Gentamicina, Neomicina, Tobramicina

Inhibidores síntesis proteica

Macrólidos

Eritromicina, Espiramicina, Linezolid, Tilmicosina, Tilosina

Tetraciclinas

Tetraciclina, Doxiciclina

β-lactámicos

Penicilina, Amoxicilina

Inhibidores de la síntesis de la pared bacteriana (peptidoglicano)

Glucopéptidos

Vancomicina

Fosfomicina

Fosfomicina

Quinolonas

Enrofloxacina, Ciprofloxacino

Inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos

Sulfonamidas

Sulfadiazina, Trimetropin

Rifamicinas

Rifampicina

Polimixinas

Colistina

Antibióticos que actúan sobre la membrana plasmática

Por último, existe una terapia que a raíz del creciente desarrollo de resistencias bacterianas a los antibióticos ha vuelto a estar en el punto de mira como alternativa terapéutica, nos referimos a la fagoterapia. Consiste en el empleo de bacteriófagos, virus que se introducen en el interior de la bacteria (infección) y multiplican su carga genética para producir nuevos virus, destruyendo a la bacteria (lisis). Sin embargo, los bacteriófagos son muy específicos de bacteria, dificultando la estandarización de los tratamientos. Además, también pueden desarrollarse resistencias a los bacteriófagos y éstos pueden transmitir genes de virulencia cuando infectan a otras bacterias, por lo que su aplicación como alternativa a los antibióticos todavía está en estudio.

Bibliografía

Se enviará a quienes la soliciten. •